Jsme v roce 2009. Uplynulo několik let od doby, kdy se členové BSAA Chris Redfield a Jill Valentine pokusili zatknout Ozwella E. Spencera v jeho sídle v Evropě, pouze aby objevili Alberta Weskera stojícího nad Spencerovou mrtvolou. Začal souboj, ve kterém měl Wesker navrch. Jill, aby zachránila Chrise před jistou smrtí, skočila po Weskerovi a sebe i jeho prohodila oknem nad vysokým útesem. Těla nebyla nikdy nalezena a oba byli prohlášeni za mrtvé.
Chris nyní jede na misi do Autonomní oblasti Kijuju v Africe, aby se zde setkal se svou partnerkou Shevou Alomar. Společně s několika jednotkami mají zastavit Ricarda Irvinga, který zde plánuje prodávat viry na černém trhu. Hned na začátku pátrání zpozorují, jak dva černoši cpou do úst třetímu podivnou věc nebo snad živočicha, díky čemuž se v momentě promění v „majini“ (ve svahilštině to znamená zlý duch), který na oba zaútočí. Brzy zjišťují, že většina populace je zde takto infikovaná. Je to Irvingův plán, jak BSAA znemožnit jeho dopadení. Dvojice záhy také objeví, že celý Alfa tým je mrtvý kromě jednoho člena, ten je ovšem také smrtelně zraněn, ale před zesnutím stihne dát Chrisovi důležitá data týkající se mise. Monstrum (infikované novým typem viru Uroboros), které vyvraždilo Alfa tým, si najde také Chrise a Shevu, ale podléhá jejich zkušenosti v boji.
Další cestou narazí na vrak vrtulníku, který je zpočátku kryl palbou. Ocitají se pod útokem mnoha majini na motocyklech. Delta tým ale přijíždí právě včas, aby útočníky zneškodnil.V Delta týmu je člen jménem Josh Stone, který dává Chrisovi další data, v nich je i fotka jeho zdánlivě mrtvé partnerky Jill. Když konečně dopadnou Irvinga, opět se objevuje tajemná postava v plášti, aby Irvinga rychle odvedla do bezpečí v mlze dýmovnice. Irving ovšem nechal ležet na stole fotky a mapy olejářské rafinerie, což je pravděpodobně jeho cíl úniku. Chris a Sheva se po zdolání biologické zbraně Popokarimu znovu setkávají s jedním členem Delta týmu, s nímž společně projíždí savanou v Hummeru pod útoky majini na motocyklech a na nákladních autech. Při souboji s další B.O.W. (Bio-Organic Weapon = biologickou zbraní), obrovským Ndesu, je řidič Hummeru zabit. Po zdolání obra nasedá duo na člun a odplouvají směrem k vesnici na jezeře, za kterou je olejářská rafinerie. Znovu potkávají Joshe Stona, který už je jediným přeživším členem Delta týmu. Irvinga nacházejí prchajícího na lodi dvě minuty před výbuchem celé rafinerie. Josh objevil člun, na němž stihli bezpečně odplout před výbuchem. Po čase se na řece střetávají s Irvingovou lodí, Chris a Sheva přeskakují k Irvingovi, který si už v beznaději vpíchl do žil virus a okamžitě zmutoval ve velkou nestvůru. Ovšem ani to ho neodvrátilo od porážky. Když umíral, řekl jim, aby jeli do blízké jeskyně a našli tam odpovědi.
Josh opouští duo, aby nahlásil stav situace na velitelství. Jeskyně vede Chrise se Shevou do podzemní základny Umbrelly, nyní ovládané společností Tricell. Zjišťují, že zdejší rostliny jsou zdrojem Progenitor (původního) viru. Postupují dále laboratoří a nacházejí obrovskou halu s tisíci „kapsulemi“ s lidskými těly uvnitř. Tyto kapsule jsou také na fotce s Jill, Chris tedy neváhá a hledá Jill v databázi řídícího počítače. Při hledání jsou napadeni obřím krabím monstrem zvaným U-8, po jeho zdolání jsou vyvezeni ke kapsuli, kde by měla být Jill, ale nikdo uvnitř není. Na obrazovce se objevuje žena jménem Excella Gionne a důrazně oběma doporučuje, aby co nejrychleji odešli. Později dvojice zachytí radiový přenos rozhovoru Excelly s „Albertem“. To si Chris uvědomuje, že i Wesker je naživu.
Při osobním setkání s Excellou je na ně vypuštěno další monstrum infikované virem Uroboros. Brzy po přemožení nestvůry plamenometm, se Excella znovu objevuje společně se zahalenou postavou i s Weskerem. Wesker odhalil obličej zamaskované postavy, byla to Jill, která je ovládána virem a snaží se Chrise se Shevou zabít za podpory Weskera. Za chvíli Wesker uniká a nechává dvojici vypořádat s s Jill samotnou. Jill odkryje nějaké zařízení na hrudníku, které když jí odtrhnou, vrátí se do bdělého stavu. Prosí oba, aby ji nechali být a chytili Weskera.
Sheva s Chrisem se nalodí na stejnou nákladní loď jako Wesker s Excellou. V útrobách lodi Excellu zastihnou, ta ovšem utíká, ale nechává za sebou několik neznámých vakcín. Mezitím je k vidění Weskerova vzpomínka, jak mu Spencer říká, že je jediným přeživším dítětem z pokusu s Progenitor virem, všechny tyto děti dostaly příjmení Wesker. Byl to pokus o vytvoření nové perfektní rasy lidstva. Spencer se chlubí, že se mohl stát bohem, vtom ho Wesker zabíjí se slovy: „Právo být bohem…to právo je teď moje.“ Chris a Sheva objevují na palubě hromadu mrtvých těl a u ní Excellu v křečích. Wesker k nim promlouvá palubním rozhlasem, říká, že Excella má nyní poslední úkol. Vtom se z Excelliných úst vynoří Uroboros, ničí její tělo a vstřebává i všechna ostatní těla okolo. Po dlouhém boji s pomocí laseru z družice je Uroboros poraženo. Na jednom z monitorů na lodi je vidět bombardér, který má vypustit virus Uroboros do atmosféry, je u něj Wesker. Jill kontaktuje Chrise a uvědomuje ho, že Weskerova síla a postřeh jsou způsobeny nestabilním virem, který si musí pravidelně dodávat do těla v přesném množství. Pokud by byl předávkován, hrozilo by mu otrávení. Sheva zjišťuje, že je to přesně ta vakcína, již za sebou zanechala Excella a kterou má teď u sebe.
Najdou Weskera a podaří se jim vpíchnout mu další dávku viru. Rozezlený Wesker naskakuje do bombardéru a startuje. Dvojice stihne včas naskočit. Wesker vítězoslavně říká, že do pěti minut dosáhnou optimální výšky pro vypuštění viru do atmosféry. Chris pohotově otevírá dveře nákladního prostoru a Sheva pošle výstřelem Weskera ven z letadla. Letadlo se ovšem v momentě zřítí do žhnoucího vulkánu plného lávy. Wesker sem dopadl také, je oslaben, ale v zoufalství proráží nálož s virem, aby ho všechen nasál do sebe. Duo po náročném souboji Weskera pošle do lávy. Objevuje se nad nimi helikoptéra s Joshem a Jill, jsou zachráněni. Jakmile se ovšem dostanu na palubu, Wesker z posledních sil helikoptéru zachytí jedním ze svých chapadel, ale je navždy umlčen dvěma raketomety v rukou Shevy a Chrise. Chris přemýšlí o tom, jestli stojí za to nekonečně bojovat… „Za budoucnost beze strachu to stojí, ano.“